L'activation des cellules mésangiales (CMs) et la transdifférenciation des cellules épithéliales tubulaires en myofibroblastes sont au coeur des processus inflammatoires et fibrotiques conduisant à l'insuffisance rénale chronique. Ces cellules sécrètent alors des facteurs de croissance perturbant la balance prolifération/apoptose, et des cytokines/chemokines conduisant à l'infiltration de leucocytes et au dépôt de matrice extracellulaire (MEC). L'objectif de notre travail est d'étudier la part de la PTHrP dans ces processus de remodelage délétère rénal.

Une double approche a été utilisée, in vitro sur des cultures primaires de CMs murines, et in vivo dans un modèle de ligature unilatérale de l'uretère (UUO) chez la souris.

Sur les CMs, l'expression de la PTHrP est majorée précocement en réponse à IL-1β (10 ng/ml), tant en terme d'ARNm (x10 à +2h) que de protéine (+24h), et plus tardivement en réponse au TGF-β1 (10 ng/ml, ARNm x7 à +24h). IL-1β exerce un effet à la fois sur la transcription et sur la stabilité de l'ARNm de la PTHrP. La PTHrP elle-même (100 nM) induit une majoration biphasique de l'expression de MCP-1 (ARNm x2 à +2h, puis x6 à +24h). Par ailleurs, la PTHrP est surexprimée dans les reins ligaturés (ARNm x5 à 7 jours, x7 à 14 jours), à un moment où l'inflammation est majeure (expression de MCP-1, infiltrat riche en leucocytes) et la fibrose évidente (histologie au trichrome de Masson). Le traitement des souris UUO par un anticorps neutralisant la PTHrP (PTH2E11, 40 µg/j i.p.), réduit les signes histologiques d'inflammation et de fibrose rénales au 7^ème jour après ligature de l'uretère.

Les CMs sont source et cible des facteurs inflammatoires et fibrotiques, contribuant au maintien des processus inflammatoires, au dépôt de MEC et à l'évolution vers la glomérulosclérose. Nos résultats suggèrent que la PTHrP pourrait être un facteur d'amplification de ces réponses en étant à la fois une cible de IL-1β et du TGF-β1, ainsi qu'un inducteur de MCP-1 qui participe au recrutement local des monocytes/macrophages, eux-mêmes source importante de TGF-β1. L'amplification de l'expression de la PTHrP dans le rein pathologique dès le 7^e jour après la ligature de l'uretère et la correction de marqueurs de l'inflammation et de la fibrose après traitement par un anticorps neutralisant la PTHrP, confirment l'implication de la PTHrP dans ces processus.

Nos résultats indiquent que la PTHrP est une nouvelle cytokine à la fois proinflammatoire et profibrotique rénale.